LAM : une nouvelle cible thérapeutique pour lutter contre la résistance à la chimiothérapie
La chimiothérapie : traitement de référence de la leucémie aiguë myéloïde
La chimiothérapie constitue le traitement de référence de la leucémie aiguë myéloïde (LAM), cancer du sang qui touche 3500 personnes chaque année en France.
Bien que 70% des patients répondent initialement au traitement, 50-70% rechutent ensuite en raison de la persistance de cellules leucémiques résistantes à la chimiothérapie.
Les mécanismes biologiques de cette chimiorésistance restent encore peu compris, et représentent aujourd’hui l’un des principaux obstacles à la guérison des patients.
Les équipes d’Alexandre Puissant et de Camille Lobry (Institut de Recherche Saint-Louis, U1342 Inserm, Université Paris Cité), chercheurs Inserm et membres de l’Institut Hospitalo-Universitaire Institut de la Leucémie, sur le site de Hôpital Saint-Louis (AP-HP), ont identifié un nouveau réseau moléculaire impliqué dans la résistance aux chimiothérapies.
Leurs travaux, publiés le 08 juillet 2026 dans Science Translational Medicine, mettent en évidence une nouvelle vulnérabilité thérapeutique liée à la régulation de l’épissage de l’ARN messager. Les auteurs identifient un réseau, appelé PAK1-CLK1/4-SRRM1, qui pourrait constituer une cible pour prévenir les rechutes après chimiothérapie.
« Les résistances aux chimiothérapies résultent de mécanismes d’adaptation tels que l’épissage, un processus de maturation des ARN messagers permettant de produire les protéines. Les dérégulations de l’épissage peuvent contribuer à la progression de la maladie et à un mauvais pronostic.»
Camille Lobry
Un réseau d’épissage responsable de la résistance à la chimiothérapie
Pour comprendre comment les cellules leucémiques échappent à la chimiothérapie, les chercheurs ont analysé les cellules persistantes après traitement in vivo. En combinant des approches multi-omiques et fonctionnelles, ils montrent que les cellules leucémiques résistantes présentent une dérégulation importante de l’épissage de l’ARN.
Les auteurs identifient un réseau de protéines impliquées dans l’épissage, appelé PAK1-CLK1/4-SRRM1, dont l’activité est fortement augmentée et qui constitue une vulnérabilité spécifique des cellules résistantes.
Les chercheurs ont par ailleurs mis en évidence un variant de PAK1, retrouvé spécifiquement chez certains patients en rechute, et susceptible de favoriser la résistance à la chimiothérapie.
Cette découverte met en exergue le rôle central de ce réseau d’épissage dans la progression de la leucémie aiguë myéloïde.
Une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir les rechutes
L’étude montre qu’une inhibition conjointe de PAK1 et de CLK1/4 corrige les anomalies d’épissage et cible préférentiellement les cellules leucémiques chimiorésistantes.
En mettant en évidence le rôle central de la dérégulation de l’épissage dans la résistance à la chimiothérapie, cette étude ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à associer des inhibiteurs de PAK1 et de CLK1/4 aux traitements standards de la leucémie aiguë myéloïde afin de prévenir les rechutes.
« En ciblant simultanément plusieurs acteurs clés de ce réseau moléculaire, nous parvenons à restaurer la sensibilité des cellules leucémiques aux traitements, ouvrant ainsi une nouvelle piste thérapeutique pour limiter les rechutes.»
Alexandre Puissant
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Charlotte Bouquerel
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