Equipe de Kevin Rouault-Pierre – Intégration du stress dans les cellules souches hématopoïétiques normales et malignes

L’épissage aberrant dans les SMD entraîne une production continue de transcrits et de protéines anormales, générant une charge protéotoxique chronique. Toutefois, les mécanismes par lesquels les cellules souches hématopoïétiques porteuses de mutations de l’épissage tolèrent et s’adaptent à ce stress restent encore mal compris.

Ce programme étudie comment les réseaux de protéostasie sont remodelés dans les cellules souches hématopoïétiques normales et mutées. En s’appuyant sur des travaux antérieurs concernant la sensibilité des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques au stress du réticulum endoplasmique, il intègre des analyses d’épissage de l’ARN et des approches fonctionnelles dans des cellules humaines primaires.

Cette approche permet d’identifier des voies d’adaptation au stress spécifiquement requises par les clones mutés, tout en restant dispensables pour les cellules souches normales. Elle définit ainsi des vulnérabilités de protéostasie exploitables sur le plan thérapeutique et fournit un cadre mécanistique pour comprendre l’hétérogénéité inter-patients de l’évolution de la maladie et des réponses aux traitements.

Ce programme explore comment la charge élevée de transcrits sensibles à la dégradation médiée par les codons stop prématurés dans les SMD porteurs de mutations de l’épissage peut être exploitée pour induire des situations de létalité synthétique. Il s’appuie sur l’observation que la modulation de la traduction de ces transcrits aberrants accentue le stress protéotoxique et perturbe l’équilibre des systèmes de contrôle de la qualité des protéines dans les cellules mutées.

En combinant des approches fonctionnelles et des analyses génomiques intégrées dans des modèles myéloïdes mutés et non mutés, ce programme vise à identifier des dépendances moléculaires spécifiques qui émergent dans des contextes de stress protéique exacerbé. Ces travaux permettent de définir des vulnérabilités sélectives des clones porteurs d’altérations de l’épissage, tout en préservant les cellules normales.

A terme, cet axe fournit un cadre rationnel pour le développement de stratégies thérapeutiques combinatoires ciblant préférentiellement les cellules mutées et soutient l’émergence de nouvelles approches précliniques dans les SMD et d’autres pathologies associées à des mutations des facteurs de l’épissage.