Lauréats de l’Appel à Projet Interne 2026
Durant cette deuxième phase de notre appel à projet interne, 5 projets ont été sélectionnés dans les catégories suivantes :
- Émergence,
- Phase clinique précoce
- et Levée de verrou.
Ismael Boussaid
Catégorie émergence
POSTCODE-LEUKEMIA : Cartographie et ciblage des vulnérabilités post-transcriptionnelles dans la leucémie aiguë myéloïde
POSTCODE-LEUKEMIA vise à cartographier les processus régulateurs post-transcriptionnels dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et à exploiter ces signatures pour la découverte thérapeutique.
Nous avons récemment développé POSTCODE, la première plateforme intégrant des jeux de données multi-omiques pour inférer la traduction, la dégradation/la séquestration des ARN, l’activité des protéines liant l’ARN (RBP) ainsi que la protéostase.
Son application initiale à 44 échantillons de LAM a révélé des programmes post-transcriptionnels fortement spécifiques aux sous-types et a mis en évidence des vulnérabilités susceptibles d’être exploitées pharmacologiquement.
Dans ce projet, nous validerons POSTCODE dans une cohorte indépendante de LAM enrichie pour des sous-groupes génétiques définis, et développerons un pipeline reliant les « talons d’Achille » post-transcriptionnels aux réponses chémoprotéomiques induites par les médicaments.
En intégrant plus de 1 700 chémoprotéomes issus de perturbations médicamenteuses, nous visons à identifier des composés thérapeutiques capables de moduler des mécanismes post-transcriptionnels spécifiques aux sous-types.
Cette stratégie émergente présente un fort potentiel pour révéler des mécanismes d’action innovants et accélérer le repositionnement médicamenteux dans la LAM.
Marie Sébert
Catégorie phase clinique précoce
PreDDX, registre prospectif de patients et apparentés porteurs de variants consitutionnels DDX41 et syndromes émergents
Les variants germinaux DDX41 représentent l’une des prédispositions génétiques les plus fréquentes aux néoplasies myéloïdes, toutefois les données prospectives concernant la pénétrance, le risque de progression et les événements somatiques associés demeurent limitées.
En parallèle, de nouveaux gènes de prédisposition ont été récemment identifiés, mais leur signification clinique, leur spectre hématologique et leurs implications biologiques dans l’hématopoïèse restent insuffisamment définis en raison de l’absence de cohortes structurées.
Ce projet vise à établir un registre prospectif (PreDDX) au sein du réseau HEMAGENE, incluant des sujets sains et des patients mutés DDX41, ainsi qu’une cohorte exploratoire dédiée aux gènes de prédisposition émergents.
Les objectifs sont de déterminer la pénétrance hématologique, de caractériser les phénotypes associés, d’identifier des facteurs cliniques et biologiques prédictifs de progression, et d’intégrer un suivi longitudinal. Un élément clé du projet est la création d’une biobanque centralisée et unique, permettant un traitement harmonisé des échantillons et le soutien d’études exploratoires à fort impact (architecture clonale en cellule unique, microenvironnement immunitaire, modélisation fonctionnelle).
Cette infrastructure clinique de phase précoce permettra d’affiner les stratégies de surveillance, d’améliorer l’évaluation du risque héréditaire des SMD/LAM et d’accélérer l’élucidation des syndromes récemment reconnus.
Emmanuelle Cartron / Emmanuel Raffoux
Catégorie Levée de verrou
LEAD : LEukemia And Decision-making – Comprendre l’expérience des patients dans la prise de décision en leucémie
Les décisions thérapeutiques en contexte de rechute de leucémie s’inscrivent souvent dans des situations d’incertitude, tant pour les professionnels de santé que pour les patients, en raison de la complexité des options disponibles et de l’évolution imprévisible de la maladie.
Les recherches antérieures en hématologie montrent que les patients présentent une diversité de profils quant à leur souhait de s’engager dans les décisions thérapeutiques, allant d’une implication active à une délégation aux médecins. Toutefois, même lorsque la participation à la prise de décision est souhaitée, de nombreuses études rapportent une insatisfaction concernant la quantité, la qualité ou la compréhension des informations fournies, susceptible d’entraver un processus décisionnel éclairé et partagé.
Dans ce contexte, le projet LEAD a pour objectif d’explorer le vécu des patients suivis pour une leucémie face aux décisions thérapeutiques, ainsi que le niveau de conflit décisionnel ressenti lorsque le stade de la maladie évolue et que l’incertitude concernant l’évolution de la maladie s’accentue.
Ce projet repose sur une méthodologie mixte.
Le volet quantitatif vise à évaluer le niveau de conflit décisionnel des patients et à analyser les facteurs associés, notamment les caractéristiques sociodémographiques, la littératie en santé et les éléments organisationnels des soins.
Le volet qualitatif s’appuiera sur une analyse phénoménologique interprétative reposant sur des entretiens et des observations réalisées lors des consultations. Il vise à explorer l’expérience vécue des patients face aux décisions thérapeutiques, mais également, de leur point de vue, ce qui est perçu et vécu comme une “décision” au cours de leur parcours de soins.
Sofiane Fodil / Raphael Itzykson
Catégorie Phase clinique précoce
Essai clinique de phase 1, ouvert et multicentrique, évaluant la sécurité, la tolérance et l’efficacité de l’association d’actinomycine D et de vénétoclax dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire (R/R)
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer grave du sang et de la moelle osseuse.
Malgré les progrès récents, une proportion importante de patients ne répond pas aux traitements initiaux ou présente une rechute.
Dans ces situations de rechute ou de maladie réfractaire, les options thérapeutiques sont limitées et le pronostic reste défavorable.
Le vénétoclax, inhibiteur sélectif de BCL-2, restaure la signalisation apoptotique dans les cellules de LAM, mais des résistances apparaissent fréquemment via une surexpression compensatrice de MCL-1.
L’actinomycine D, inhibiteur de l’ARN polymérase I, entraîne une déplétion de l’ARN ribosomique, induit un stress nucléolaire et mitochondrial, supprime l’expression de MCL-1 et active la sénescence médiée par TP53.
Des modèles précliniques ont démontré une cytotoxicité synergique puissante de cette association, conduisant à une clairance rapide des cellules leucémiques.
Des données cliniques rétrospectives montrent également des taux de réponse prometteurs et un profil de sécurité acceptable, y compris chez des patients prétraités par vénétoclax.
L’essai de phase 1 ACTIVATE vise à évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire de l’association actinomycine D plus vénétoclax, ainsi qu’à identifier le schéma thérapeutique optimal et les biomarqueurs de réponse dans la LAM R/R.
Nicolas Dulphy / Marie Sébert
Catégorie Levée de verrou
Régulation du paysage immunitaire sanguin et médullaire chez les patients atteints de SMD/LAM porteurs de mutations germinales de DDX41
DDX41 code pour un senseur cytosolique d’ADN viral, impliqué dans la réponse IFN-I à l’infection. De manière intrigante, les mutations germinales du gène DDX41 ont été associées à une hématopoïèse altérée, à des cytopénies et à un risque de développer un SMD ou une LAM.
L’impact et le mécanisme par lesquels la mutation DDX41 affecte le paysage immunitaire de la moelle osseuse restent inconnus.
Notre équipe, associée au Pr M. Sébert, propose d’étudier les caractéristiques immunitaires de la moelle osseuse chez les patients atteints de SMD/LAM liés à DDX41.
Nous caractériserons le phénotype et la fonction des lymphocytes ainsi que des cellules stromales mésenchymateuses (MSC), deux populations cellulaires impliquées dans la modulation de l’immunosurveillance contre les cellules leucémiques.
Les échantillons sanguins et médullaires appariés de patients atteints de SMD/LAM liés à DDX41 seront analysés à l’aide de panels de 40 marqueurs en cytométrie en flux spectrale, afin de détecter les lymphocytes T, B et NK, les cellules leucémiques et les MSC.
La polyfonctionnalité des cellules T et NK (production de cytokines et cytotoxicité) sera évaluée.
Les MSC seront analysées pour l’expression de facteurs immunomodulateurs membranaires et solubles.
Ce projet fournira des données préliminaires sur l’impact de la déficience en DDX41 sur l’immunité antitumorale dans le microenvironnement médullaire chez les patients atteints de SMD/LAM.