Equipe de Emmanuelle Clappier – Base génomique de la leucémie aiguë lymphoblastique B

Cet axe vise à élucider les programmes oncogéniques induits par des régulateurs transcriptionnels ectopiques nouvellement identifiés par notre équipe, en particulier dans le sous-type à haut risque CDX2/UBTF CEBP/FLT3. Ces altérations activent des circuits transcriptionnels normalement silencieux dans les progéniteurs B, générant des dépendances aberrantes spécifiques de sous-type. Nous étudions comment le détournement d’enhancers ou l’expression ectopique induite par des fusions de facteurs de transcription spécifiques reconfigurent les états chromatiniens, perturbent les trajectoires de développement des cellules B et créent un état permissif à la transformation leucémique.

Sur la base de ces connaissances mécanistiques, nous évaluons les susceptibilités thérapeutiques dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX), afin de valider des voies essentielles et d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces LAL-B de l’adulte à haut risque.

S’appuyant sur notre démonstration que des hématopoïèses clonales porteuses de mutations de TP53 ou positives pour BCR::ABL1 peuvent constituer un état pré leucémique dans la LAL-B de l’adulte, cet axe étudie plus largement comment les expansions clonales liées à l’âge façonnent la leucémogenèse chez l’adulte. À l’aide de séquençage à points temporels multiples et à l’échelle unicellulaire, nous caractérisons l’architecture clonale au diagnostic et sa dynamique sous la pression des traitements. Nous analysons comment ces états pré leucémiques influencent les programmes génomiques et transcriptionnels, la clairance de la maladie résiduelle minimale (MRD) et les modalités de rechute, façonnant ainsi le phénotype de la maladie et son comportement clinique.

En outre, en élucidant les voies spécifiques à l’adulte de l’initiation et de la progression leucémiques, nous visons à identifier les étapes moléculaires précoces de la leucémogenèse ainsi que des biomarqueurs associés pouvant être exploités pour une intervention thérapeutique précoce.